Oppiaceo ed oppioide

I termini vengono spesso usati indistintamente, tuttavia ciò costituisce un’inesattezza. Oppiaceo è il termine che si riferisce agli alcaloidi presenti nell’oppio (estratti naturali del Papaver somniferum) ma tradizionalmente anche ai derivati naturali e semisintetici della morfina. Si tratta di sostanze ad azione analgesica ed effetto sedativo in quanto si legano agli stessi o ad alcuni degli stessi recettori interessati dalla morfina. Oppioide invece è da utilizzare per indicare qualsiasi gruppo di peptidi endogeni in grado di legarsi ai recettori oppioidi delle membrane cellulari con azione agonista od antagonista, inclusi le dinorfine, le endorfine e le enkefaline.

I recettori oppiodi: struttura e funzione

I recettori oppioidi sono recettori metabotropici strutturalmente correlabili alla rodopsina, caratterizzati da 7 domini transmembrana (TM) i cui loops intracellulari sono accoppiati a proteine appartenenti alla famiglia delle G-protein di tipo inibitorio (Gi/G0). Esistono quattro differenti tipologie di recettori oppiodi: μ, δ, κ e ORL-1, denominati MOP, DOP, KOP e NOP. I recettori oppioidi umani sono stati clonati agli inizi degli anni novanta ed estensivamente caratterizzati []. La loro sequenza amminoacidica presenta un 30% di omologia con gli altri recettori metabotropici GPCRs (adrenergici, muscarinici, ecc.), mentre la comparazione tra MOP, DOP e KOP rivela un’omologia di sequenza pari al 65-70% a livello dei domini TM, dei loops intracellulari e della piccola porzione C-terminale vicino al settimo dominio TM. La minore omologia si riscontra invece nel secondo e terzo loop extracellulare e nelle porzioni N- e C-terminali, rispettivamente extra- e intracellulare (Figura 20). Studiando l’espressione di mRNAs che codificano per i recettori oppiodi è stato possibile individuare la localizzazione dei vari recettori. Essi sono espressi a livello del SNC nelle regioni del mesencefalo, telencefalo e diencefalo e nel midollo spinale. I recettori MOP e KOP sono situati anche nella parete del tratto gastrointestinale, in misura maggiore nello stomaco e nel tratto prossimale del colon. Il recettore DOP è localizzato anche nei neuroni e nei gangli mienterici e sottomucosi. La struttura molecolare dei recettori oppiodi è costituita da sette domini TM le cui eliche terminano con dei loops intracellulari associati a proteine Gi/G0, eterotrimeri costituiti dalle tre diverse subunità Gα, Gβ e Gγ. Quando il ligando agonista si lega al proprio sito evoca una modificazione conformazionale del recettore e la subunità Gα, che prima legava GDP, passa allo stato attivato come Gα-GTP dissociandosi dal dimero Gβγ. Tutti i peptidi oppioidi classici appartengono a tre famiglie: le enkefaline, le endorfine e le dinorfine ognuna delle quali deriva rispettivamente dalla proenkefalina, dalla proopiomelanocortina e dalla prodinorfina, codificato da un corrispondente gene (Figura 21).

Il legame tra GTP e Gαi provoca l’inibizione dell’adenilato ciclasi con una conseguente diminuzione dei livelli di cAMP (II messaggero); ciò produce nella cellula una riduzione della corrente voltaggio dipendente, che raggiunge valori negativi, incrementando la soglia di eccitabilità neuronale. La riduzione di cAMP provoca inoltre una ipofunzionalità della PKA (protein-chinasi AMP ciclico dipendente) con una depressione del rilascio del neurotrasmettitore (Figura 22). L’iperpolarizzazione cellulare è dovuta anche all’azione delle subunità Gβγ. Sembra, infatti, che queste siano alla base del meccanismo che porta alla modulazione delle proteine canale del Ca2+ e del K+. Il legame del recettore con l’agonista media l’apertura dei canali potassio inducendo una iperpolarizzazione delle membrane e l’inibizione della conduttanza al calcio con conseguente riduzione del rilascio di neurotrasmettitore a livello sinaptico. Questo stato recettoriale è di solito reversibile: una volta esplicata l’azione biologica Gα-GTP viene idrolizzato a Gα-GDP e si riassocia alle altre subunità riformando il trimetro iniziale. I recettori oppioidi presenti sui terminali presinaptici delle fibre nocicettive di tipo C e Aδ, quando vengono attivati da un agonista oppiode, inibiscono indirettamente i canali del calcio voltaggio dipendenti, diminuendo i livelli di cAMP e bloccando il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori dalle fibre nocicettive (ad esempio glutammato, sostanza P) che si traduce in analgesia.

Il recettore NOP

Differenti gruppi di ricerca, impiegando tecniche di biologia molecolare, hanno messo in evidenza, nel breve volgere di un biennio (1994-1995), l’esistenza di sequenze geniche codificanti per una proteina di circa 370 aminoacidi, la cui struttura primaria mostrava le caratteristiche di un recettore a 7 domini transmembranari [12, 13]. Questo recettore, i cui geni sono stati identificati nel topo, nell’uomo [7] e nel ratto [14], presenta marcate analogie di sequenza aminoacidica con i differenti tipi di recettori oppioidi [15] tuttavia non è in grado di interagire efficacemente con ligandi per tali recettori. In particolare l’allineamento delle sequenze aminoacidiche del recettore NOP con quella dei recettori oppioidi μ, δ e k, ha evidenziato un’identità superiore all’ottanta per cento nel 2°, 3° e 7° dominio transmembrana e leggermente inferiore nelle anse citoplasmatiche; nella porzione N-terminale e nella 2° e 3° ansa extracellulare il livello di omologia risulta molto inferiore (Figura 23). Benché esistano differenze di sequenza tra le varie forme di recettore per la nocicettina isolato in differenti specie, permane un’omologia superiore al novanta per cento.

Gli studi relativi alla distribuzione del recettore in oggetto, ne hanno rivelato la presenza sia a livello del SNC (cervello e midollo spinale), sia in alcuni tessuti periferici; in questi ultimi esso sembra presente nell’intestino, vas deferens, fegato e milza, ma non nel muscolo scheletrico, esofago, rene, testicoli e surrenali [9]. Nel SNC i livelli più elevati di RNA messaggero codificante per il recettore NOP sono stati evidenziati tramite studi di ibridizzazione in situ nell’ipotalamo, nell’amigdala, nella corteccia piriforme, nel rafe dorsale e nel nucleus coeruleus. Esso è presente anche nella corteccia, nel lateral septum, nel talamo, nell’ippocampo, nella sostanza grigia periacqueduttale e nel midollo spinale []. Il recettore NOP è accoppiato a proteine G di tipo inibitorio nei confronti dell’enzima adenilatociclasi; le forme attive della proteina G, che diffondono nella membrana, possono legarsi con enzimi e canali ionici, causando, a seconda dei casi, l’inibizione della sintesi di cAMP [], la chiusura dei canali del Ca2+ voltaggio dipendenti [] e l’apertura dei canali del potassio.

Sistema nocicettina/NOP e analgesia

Il sistema nocicettina/NOP riveste un ruolo fondamentale, in quanto strutturalmente simile al sistema oppioide, con cui condivide la localizzazione nelle aree deputate alla nociciezione, oltrechè la stessa via di trasduzione del segnale. La conoscenza dei substrati neuronali che sottendono alla componente fisiologica del dolore è utile per la messa a punto della progettazione farmacologica. I nocicettori che si collocano in periferia, sono le strutture neuronali specializzate deputate alla raccolta degli stimoli di elevata intensità e di varia natura, rappresentano l’estremità distale delle fibre nervose (Figura 24) di tipo C e Aδ, cioè i neuroni afferenti primari o neurone di I ordine. La loro particolare struttura anatomica (cellule a T) consente la trasmissione dell’impulso ad un neurone di II ordine nel tratto spino-talamico, che convoglia l’informazione a specifiche aree del talamo, da cui altre fibre nervose (neurone di III ordine) proiettano verso aree somato-sensoriali della corteccia celebrale e a differenti strutture cerebrali.

Farmacologia degli analgesici oppiacei

Gli oppiacei sono agonisti puri per i recettori oppioidi; tale definizione è stata attribuita osservando la curva dose-risposta sigmoide di alcuni dei farmaci oppiacei (morfina, fentanil, idrpomorfone, ossicodone, tapentadolo e metadone) che presentano un rapporto dose-effetto lineare e nessun effetto-tetto: più la curva è spostata verso sinistra più il farmaco è potente. Il fentanil è il più potente degli analgesici oppiacei, circa 80/100 volte più potente della morfina, la sua curva è molto spostata verso sinistra rispetto alla curva della morfina (Figura 25). Ciò significa che se la morfina si usa in mg, il fentanil si usa in μg, con conseguente riduzione degli effetti collaterali e profilo di tollerabilità migliore. Gli oppiacei rappresentano gli analgesici di scelta e vanno utilizzati in modo sistematico e non al bisogno perché il dolore cronico è una malattia e non un sintomo. Il loro utilizzo ottimale da parte del medico deve scaturire dalla cono scenza delle peculiarità di ogni molecola in funzione delle caratteristiche del paziente.

Struttura chimica

La morfina (da Morfeo, dio greco del sonno) è il prototipo di tutti gli analgesici oppiacei (Figura 26). Viene estratta dall’oppio, che si ottiene per essiccamento del lattice fatto fluire dalle capsule immature di Papaver Somniferum (Figura 27), pianta coltivata principalmente nelle regioni dell’Estremo Oriente, Asia Minore, Egitto e Balcani. L’oppio contiene più di venti alcaloidi diversi, suddivisi in due gruppi:

1. derivati del fenantrene, come la morfina (contenuto medio del 10% circa), la codeina e la tebaina;

2. derivati della benzilisochinolina, come la papaverina, la noscapina e la narceina.

Solo gli alcaloidi del primo gruppo sono analgesici, ma anche quelli del secondo gruppo come la papaverina trovano applicazioni terapeutiche. Chimicamente la morfina è un derivato del fenantrene condensato con un anello piperidinico; un ponte epossidico collega gli atomi di carbonio 4 e 5 del fenantrene mentre due ossidrili, uno fenolico e uno alcolico, sono in posizione rispettivamente 3 e 6 della molecola (Figura 28). La morfina è uno degli analgesici agonisti del recettore μ più efficaci per la terapia del dolore nei pazienti oncologici e per la terapia palliativa [].

Effetti centrali

Gli oppiacei inducono depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri bulbopontini della respirazione, tanto che la morte in caso di sovradosaggio sopravviene per depressione respiratoria; infatti la morfina, ad esempio, deprime l’attività respiratoria entro mezz’ora dalla somministrazione intramuscolare di una dose analgesica ed occorrono più di due ore per la ripresa di una funzionalità respiratoria normale.

Effetti periferici

L’azione antitussiva degli oppiacei si esercita per intervento diretto sui centri bulbari che modulano il riflesso della tosse. Inoltre gli oppiacei in genere hanno un effetto emetico, come risultato di una stimolazione diretta della zona bulbare chemiosensibile che a sua volta stimola il centro del vomito. Altresì gli oppiacei esercitano sulla pupilla un effetto di costrizione dose-dipendente; la miosi sembra essere dovuta ad un effetto indiretto sui nuclei mesencefalici che controllano l’innervazione parasimpatica della pupilla e, contemporaneamente, ad un effetto diretto su recettori dell’iride. A livello gastrointestinale la morfina ed i suoi analoghi determinano costipazione conseguente ad un aumento del tono muscolare e ad una diminuzione del normale riflesso di defecazione. Il comune riferimento dell’innalzamento del tono dell’umore, indicato come euforia, da parte degli oppiacei si riscontra in realtà solo in una percentuale molto bassa degli individui che non siano dipendenti da oppiacei, i quali lamentano molto più frequentemente una disforia. È opportuno ricordare che molti pazienti dopo somministrazione di morfina dichiarano di avvertire ancora dolore, ma di riuscire a sopportarlo molto meglio. Dal punto di vista neurochimico la possibilità di modificazione delle risposte soggettive agli oppiacei, è data dall’elevata concentrazione dei peptidi oppioidi e dei loro recettori a livello del sistema limbico, area cerebrale particolarmente coinvolta nelle reazioni di tipo emozionale.

Vie di somministrazione e biotrasformazione

La via di somministrazione più frequente è la via parenterale, l’assorbimento per via orale è modesto. Il rapporto di dose intramuscolare/dose orale per avere il medesimo effetto è 1:6. È stata proposta la somministrazione intratecale ed epidurale dopo la scoperta dei recettori oppioidi a livello spinale, però queste tecniche di somministrazione facilitano l’assorbimento del farmaco da parte del sistema nervoso e la sua diffusione nel liquido cerebrospinale. La somministrazione spinale è riservata al paziente neoplastico in fase terminale, con dolore difficilmente controllabile, attuata eventualmente mediante uso di un catetere permanente. La biotrasformazione della morfina avviene a livello epatico e consiste fondamentalmente in una glucuronoconiugazione, un processo che aumenta la sua solubilità e ne favorisce l’escrezione renale [].

Fentanil

Il fentanil, sintetizzato in Belgio alla fine degli anni cinquanta, fu immesso in commercio il decennio successivo e utilizzato nella pratica anestetica. Gli effetti del fentanil sono indistinguibili da quelli dell’eroina, con l’eccezione che esso può essere centinaia di volte più potente. Questo potente oppiaceo di sintesi ha un’azione analgesica circa 100 volte maggiore rispetto a quella della morfina, si è osservato che una dose di 100 μg esercita un’azione analgesica paragonabile a quella di 10 milligrammi di morfina.

Struttura chimica

Il fentanil (N-fenil-N-[1-(2-feniletil)-4-piperidinyl]propanamide) (Figura 29) è stato sintetizzato a partire dalla morfina ed appartiene alla classe delle fenilpiperidine. La novità strutturale è la presenza di un atomo di azoto terziario ammidico, quindi non basico, al posto del C quaternario corrispondente al C-13 della morfina. Si noti che sull’azoto basico compreso nell’anello piperidinico è legato il radicale feniletilico che già in altre serie di morfinosimili aveva portato a notevole incremento di attività per la sua stretta somiglianza con il residuo della fenilalanina presente nelle endomorfine.

Allo stesso gruppo del fentanil appartengono: il sufentanil e l’alfentanil, che hanno attività più bassa, induzione più veloce e durata d’azione più breve (fentanil >>sufentanil >alfentanil), queste caratteristiche ne permettono la scelta in funzione della durata dell’intervento quando usati come anestetici (Tabella IV).

Farmacocinetica

Il fentanil produce i suoi effetti molto rapidamente dopo la somministrazione endovenosa o intramuscolare (3-5 minuti) ed è caratterizzato, in virtù della spiccata liposolubulità, da una breve durata d’azione, compresa tra i 5 ed i 20 minuti, in relazione alla dose. Si lega in elevata percentuale alle proteine plasmatiche e subisce una significativa ridistribuzione tissutale; da ciò si evince che la velocità di eliminazione del farmaco è piuttosto variabile. Viene metabolizzato a livello epatico mediante reazioni di dealchilazione ed idrossilazione, ed i suoi metaboliti sono escreti prevalentemente con le urine. L’emivita di eliminazione è di 2-4 ore. tuttavia, la completa eliminazione è relativamente lunga ed aumenta in maniera esponenziale dopo una o due ore di infusione continua; ciò suggerisce che i dosaggi dovrebbero essere ridotti trascorse due ore di infusione. Avendo un’emivita di sole poche ore, il suo effetto non è di lunga durata; tuttavia, la sua alta solubilità nei lipidi (coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua: 8:13), la sua potenza, e il suo peso molecolare relativamente basso (336,5) lo rendono adatto per la somministrazione tramite diffusione passiva in formulazioni transdermiche a rilascio controllato. Grazie alla sua natura lipofila e all’elevata potenza analgesica, sono sufficienti solo piccole quantità di fentanil per raggiungere un’analgesia soddisfacente (Tabella V).
L’elevata attività del fentanil anche a dosaggi molto bassi ha permesso la sua somministrazione attraverso cerotti transdermici o compressa sublinguale, andando così notevolmente a migliorare la compliance del paziente per la terapia. Queste nuove formulazioni si sono rese disponibili durante i primi anni ‘90 e hanno garantito concentrazioni plasmatiche efficaci e stabili nel periodo di trattamento.

Meccanismo d’azione

Il fentanil, come la morfina, agisce da agonista nei confronti del recettore μ e inibisce, come descritto precedentemente, l’inibizione dell’enzima adenilato ciclasi e la conseguente diminuzione di AMPc. Si è sempre ritenuto che gli oppiodi inibissero il flusso di calcio e che questo fenomeno fosse alla base della loro azione analgesica. Recentemente invece è stato dimostrato che agonisti del recettore MOP possono causare un aumento della permeabilità al calcio. In particolare sono stati condotti studi trattando le cellule con fentanil e si è osservato che la concentrazione di calcio aumenta in modo dose-dipendente dopo il trattamento con fentanil [] e resta invariata dopo trattamento con il DPDPE, agonista del recettore oppioide mμ []. Questo comportamento suggerisce che solo gli agonisti μ sono in grado di indurre tale risposta e concorda con l’evidenza sperimentale che solo queste sostanze possono stimolare la formazione di inositolo trifosfato []. Per quanto riguarda l’effetto eccitatorio indotto dagli agonisti oppioidi si è visto che esso è dovuto alla loro azione inibitoria sugli interneuroni terminali ed è stato riportato che l’attivazione dei recettori μ provoca l’iperpolarizzazione degli interneuroni terminali inibendo il rilascio di GABA nell’ippocampo e bloccando quindi l’azione inibitoria esercitata da questo neurotrasmettitore [].

Profilo di tollerabilità

Essendo il fentanil un agonista pieno non genera l’effetto-tetto, e quindi un basso potenziale di tolleranza e dipendenza fisica. I tratti caratteristici che definiscono il profilo di tollerabilità sono essenzialmente tre:
  1. Depressione respiratoria: il fentanil alle dosi terapeutiche non mostra depressione respiratoria di rilevanza clinica; se però il farmaco viene somministrato a un paziente anziano con BPCO è necessaria una maggiore cautela (Tabella VI).
  2. La stimolazione da parte di fentanil della chemoreceptor trigger zone provoca nausea e vomito; effetto che va rapidamente incontro a tolleranza e dopo 3-5 giorni va a scemare, permanendo solo l’effetto analgesico. Il medico deve spiegare al paziente il fenomeno e il rapporto rischio/beneficio a favore del beneficio, cioè una riduzione del dolore (Tabella VII).

  3. La stipsi è un effetto che non va in contro a tolleranza. È necessario preparare il paziente consigliando di bere molta acqua e seguire una corretta alimentazione, assumendo molte fibre; in questo modo dovrebbe risolversi il 50% del problema; nei casi più estremi è possibile assumere farmaci che aiutino la funzionalità intestinale (Tabella VIII).

Il fentanil è metabolizzato dal citocromo CYP3A4; questo citocromo metabolizza anche altri farmaci ad esempio codeina, morfina, metadone, antiaritmici, anticonvulsionanti, antistaminici, benzodiazepine e calcio antagonisti. Si potrebbero evidenziare quindi delle interazioni somministrando il fentanil nel BTcP con questi famaci; ciò non si verifica utilizzando la somministrazione sublinguale del farmaco. Recenti evidenze mostrano un coinvolgimento nel metabolismo anche del CYP3A5 (stessa famiglia dei CYP3A) (Tabella IX).

Dal metabolismo del fentanil si ottengono per N-demetilazione il norfentanil (metabolita fondamentale), per idrossilazione l’idrossipropionilfentanil e idrossipropionil-norfentanil (metaboliti inattivi) (Figura 30).

Tolleranza agli oppiacei

La somministrazione cronica di oppiacei può portere allo sviluppo di tolleranza all’effetto analgesico. Farmacologicamente viene definita tolleranza il decremento progressivo dell’effetto di una sostanza in seguito a somministrazioni ripetute della stessa. Da ciò emergenza l’esigenza di aumentare la dose per ottenere lo stesso effetto, con il risultato di raggiungere dosaggi troppo elevati. L’induzione di tolleranza all’effetto antinocicettivo di un oppiaceo si può osservare sperimentalmente: una diminuzione della soglia nocicettiva che passa da valori alti nei primi trattamenti a valori sempre più bassi fino a tornare ai livelli dei controlli, confermando così un decremento dell’effetto. Studi condotti in vitro su linee cellulari che esprimono recettori per gli oppioidi, soprattutto quelli associati allo sviluppo della tolleranza (mμ e delta), hanno rilevato che l’esposizione cronica a morfina induce dapprima una diminuzione dell’affinità dell’agonista per il recettore e poi un graduale decremento del numero di recettori disponibili per il legame con l’agonista; confermando così l’ipotesi di una “down-regulation” per il recettore oppure di una sua internalizzazione. Gli analgesi oppiacei ad alta efficacia sembrano in grado di internalizzare il recettore μ e sviluppare tolleranza in modo inversamente proporzionale; ciò ha spinto ad ipotizzare che una maggiore efficacia del ligando è correlata ad una conseguente maggiore capacità di internalizzare il recettore MOP e ad una minore induzione del grado di tolleranza. Studi in vivo hanno evidenziato che, quando somministrati alle stesse dosi, gli agonisti oppiacei ad alta efficacia generano meno tolleranza rispetto a quelli meno efficaci []. Infatti, è stato dimostrato che gli oppiacei ad alta efficacia presentano una maggiore attività analgesica e inducono un minor grado di tolleranza all’effetto analgesico in topi sottoposti al test del Tail-flick dopo trattamento con morfina, ossicodone e oppiacei ad alta efficacia come l’etorfina e il fentanil []. Al fine di comprendere la relazione tra lo sviluppo della tolleranza e l’internalizzazione o la down-regulation del recettore sono state avanzate numerose ipotesi:
l’agonista a bassa efficacia occupa più recettori rispetto ad un agonista più efficace e di conseguenza si hanno poi più recettori in stato di desensitizzazione;
gli agonisti a più bassa efficacia non regolano le proteine di trasporto che favoriscono la down-regulation del recettore.
Evidenze sperimentali mostrano che le modificazioni della biosintesi dei precursori oppioidi proopiomelanocortina, proenkefalina A e prodinorfina sono correlati allo sviluppo della tolleranza agli effetti degli oppioidi; infatti, dopo trattamento ripetuto con morfina si evidenziano una diminuzione dei livelli di mRNA della proenkefalina A nel nucleus accumbens e variazioni dei livelli di mRNA della prodinorfina nel nucleus accumbens e nello striato di topi []. In antitesi a questi risultati, però ve ne sono altri a favore di un’assenza di modificazione dell’assetto biosintetico del sistema oppioide dopo esposizione cronica alla morfina []. Altre evidenze mostrano come l’incapacità di un ligando oppioide di indurre l’internalizzazione del recettore potrebbe aumentare la tolleranza perché il recettore così attivato non permette di innescare i meccanismi cellulari responsabili della risensitizzazione e non viene invaginato dalla membrana. L’up regulation dell’espressione genica del recettore MOP indotta dal fentanil potrebbe essere fondamentale nel compensare la riduzione del numero di recettori che si verifica in seguito a trattamento a lungo termine con fentanil. Altresì la cosomministrazione di morfina e fentanil (potente μ-agonista) genera un potenziamento dell’attività della morfina stessa []. Inoltre si è evidenziato che gli agonisti oppiodi a bassa efficacia intrinseca (morfina) oltre ad indurre, come detto sopra, l’internalizzazione di un minor numero di recettori legano solo la b-arrestina di tipo 1; d’altro canto gli agonisti ad alta efficacia (fentanil, etorfina) legano sia la b-arrestina di tipo 1 che quella di tipo 2. La b-arrestina è la proteina che interviene in seguito alla fosforilazione del recettore e che attiva i meccanismi di desensitizzaione tra cui il disaccoppiamento con le proteine G e l’internalizzazione. La sindrome astinenziale sembra invece correlata ad una diminuzione della biosintesi ex-novo di oppioidi endogeni, non più necessari all’equilibrio neuronale a causa dell’occupazione prolungata dei recettori da parte di oppiacei esogeni. All’interruzione del trattamento, i recettori verrebbero a trovarsi in una situazione di “siti vacanti”, poiché la componente endogena si trova al di sotto dei normali valori all’equilibrio; cioè il recettore resta nello stato di desensitizzazione per più tempo, incrementando così il fenomeno della tolleranza [].

In sintesi

I farmaci oppiacei rappresentano oggi il più potente strumento per la terapia del dolore cronico ed esplicano la loro efficacia terapeutica mimando le azioni dei peptidi oppioidi endogeni; il loro uso, però, è ancora difficoltoso per i timori legati allo sviluppo della tolleranza e della dipendenza. La molecola capostipite di questa classe di farmaci è la morfina []. La morfina è un agonista di origine naturale del recettore oppiode MOP (μ), il cui effetto analgesico va incontro a tolleranza in seguito ad esposizione cronica; ciò comporta nel tempo la necessità di aumentare la dose del farmaco per mantenere la stessa efficacia. Tra gli altri farmaci oppiacei il più interessante per la sua efficacia e tollerabilità è il fentanil, che è un potente agonista puro del recettore op pioide MOP. L’aspetto da evidenziare del suo meccanismo d’azione è la capacità di internalizzare il recettore MOP. Lo sviluppo della tolleranza agli oppiacei è tradizionalmente correlato alla desensitizzazione e all’internalizzazione del recettore, tuttavia la morfina induce velocemente tolleranza senza però essere in grado di internalizzare il recettore MOP. Recentemente si è ipotizzato che l’internalizzazione del recettore MOP possa rendere più veloce il riciclo del recettore, rendendolo nuovamente disponibile e questo potrebbe spiegare la ridotta tolleranza al fentanil rispetto alla morfina; inoltre il fentanil, a differenza della morfina, induce l’up-regulation di MOP []. La regolazione dell’espressione genica è proprio uno dei meccanismi attraverso cui i farmaci possono alterare i sistemi endogeni neurotrasmettitoriali dando luogo così a fenomeni di adattamento neuronale. La capacità del fentanil di agire sull’espressione genica dei recettori MOP e NOP può essere utile nella comprensione dei meccanismi molecolari correlati allo sviluppo della tolleranza (Figura 31). Tra i farmaci oppiacei il fentanil è un potente agonista puro del recettore oppioide MOP che rispetto alla morfina ha un minore potenziale d’abuso e una ridotta frequenza di insorgenza della sindrome d’astinenza. A differenza della morfina, il fentanil è in grado di influenzare l’attività dei canali Na+ voltaggio-dipendenti [] e dei canali del potassio ATP-dipendenti [], inoltre ha un minor effetto immunosoppressore.